El dolor de las mujeres es diferente al de los hombres, por lo que los medicamentos deberían serlo

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• Hombres y mujeres tampoco somos iguales, en la enfermedad
• Sesgo de género en las investigaciones

Hombres y mujeres tampoco somos iguales, en la enfermedad

El proceso de desarrollar un nuevo fármaco comienza en estudios en animales, generalmente ratas y ratones, pero, hasta hace tres años, casi toda la investigación utilizaba solo animales machos. Como resultado, algunos de los medicamentos que se aprueban pueden no ser totalmente útiles para las mujeres.

Ahora, un estudio publicado en la revista Brain revela diferencias en los nervios sensoriales que entran en la médula espinal de hombres y mujeres con dolor neuropático, que es el dolor punzante o punzante persistente. El primer estudio de este tipo en humanos proporciona la evidencia más convincente hasta el momento de que necesitamos diferentes medicamentos para hombres y mujeres.

"Hay una gran cantidad de sufrimiento que está ocurriendo y que podemos resolver", dice Ted Price, profesor de neurociencia en la Universidad de Texas, Dallas, y autor del artículo de Brain. "Como campo, sería increíble comenzar a tener algunas historias de éxito".

El control moderno del dolor es notoriamente sombrío. Nuestros medicamentos de uso frecuente (opioides y antiinflamatorios) son solo versiones nuevas de opio y corteza de sauce, sustancias que hemos usado durante miles de años. Aunque son muy efectivos para aliviar el dolor repentino de un hueso roto o de un diente dañado, no funcionan tan bien para las personas con dolor persistente que dura tres meses o más.

Unos 50 millones de personas luchan a diario contra el dolor, y el dolor crónico es la causa principal de discapacidad a largo plazo en los Estados Unidos. Las mujeres son más propensas que los hombres a tener una condición de dolor crónico, como artritis, fibromialgia o migrañas.

Mientras tanto, los medicamentos para el dolor nos están matando. Alrededor de 17.000 personas mueren cada año por opioides recetados mientras los médicos escriben casi 200 millones de recetas de opioides, o más de una por cada dos adultos estadounidenses.

El hecho de no incluir las diferencias de sexo en la búsqueda de un mejor alivio del dolor se debe en parte a creencias erróneas pero profundas. "[Los investigadores médicos] asumieron que los hombres y las mujeres eran absolutamente idénticos en todos los aspectos, excepto en su biología reproductiva", dice Marianne Legato, una cardióloga que comenzó a hacer sonar la alarma en la década de 1980 sobre las diferencias en los síntomas de ataque cardíaco entre las mujeres. Ella fue pionera en un nuevo campo de la medicina específica de género.

Legato afirma que la fisiología del dolor es solo una de las muchas formas en que los hombres y las mujeres difieren. Pero a ella no le sorprende que no hayan surgido medicamentos específicos para el sexo. La comunidad médica, incluidas las compañías farmacéuticas, no aprecian la variación entre hombres y mujeres, incluso en sus metabolismos, sistemas inmunitarios y expresión génica. "Si existían diferencias en cómo funcionaban sus medicamentos entre hombres y mujeres, no querían saberlo", dice.

El estudio del cerebro permitió una oportunidad única en el M. Anderson Center en Houston. No se puede tomar una biopsia de tejido espinal, pero los investigadores pudieron estudiar grupos de neuronas sensoriales en ocho mujeres y 18 hombres a quienes se les extirparon tumores de la columna. El análisis incluyó la secuenciación del ARN para determinar qué genes están activos en las células neurales. Compararon a hombres y mujeres que tenían antecedentes de dolor neuropático crónico con aquellos que no lo tenían. Su dolor no fue causado por los tumores en sí. Algunos pacientes tenían compresión nerviosa que causaba dolor neuropático, mientras que otros no tenían dolor neuropático o dolor crónico en absoluto.

En los hombres que tenían dolor neuropático, los macrófagos, las células del sistema inmunológico, eran los más activos. En las mujeres, los neuropéptidos, que son sustancias similares a las proteínas liberadas por las neuronas, eran prominentes. "Esto representa la primera evidencia humana directa de que el dolor parece ser tan dependiente del sexo en su biología subyacente en los seres humanos como lo hemos estado sugiriendo desde hace tiempo basándonos en experimentos con ratones", dice Jeffrey Mogil, profesor de estudios sobre el dolor en McGill Universidad de Montreal y un destacado investigador sobre las diferencias en los sexos respecto al dolor.

Price y sus colegas enfatizan que el hallazgo necesita más estudios, pero sugieren que un nuevo tipo de medicamento contra la migraña que se dirige a un neuropéptido conocido como CGRP podría ser ampliamente efectivo para el dolor crónico en las mujeres. Existen muchas más mujeres con migrañas que hombres, y las mujeres representan alrededor del 85 por ciento de los participantes en los ensayos clínicos de Fase 3 de los tres medicamentos contra el CGRP aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos en 2018. El trabajo de Prices sugiere que estos medicamentos no funcionan en los hombres, pero bloquean el dolor en las mujeres. "El CGRP es un jugador clave en muchas formas de dolor crónico en las mujeres, no solo en la migraña", dice.

La adaptación de nuevos medicamentos a hombres o mujeres sería revolucionaria, especialmente si se considera que las mujeres tardaron muchos años en incluirse en la investigación del dolor. Temerosos de posibles defectos de nacimiento, en 1977 la FDA advirtió contra la inclusión de mujeres en edad fértil en ensayos clínicos, lo que significaba que las mujeres usaban medicamentos diseñados exclusivamente para hombres. Para 1993, el pensamiento había cambiado y el Congreso aprobó una ley que exigía la inclusión de mujeres en ensayos clínicos financiados por los Institutos Nacionales de la Salud. Aunque los ensayos clínicos ahora incluyen tanto a hombres como a mujeres, a menudo no informan los resultados por sexo.

Mientras tanto, las investigaciones en animales continuaron utilizando principalmente animales machos. En la década de 1990, Mogil decidió recopilar algunos datos por separado para ratones machos y hembras, y descubrió que el medicamento que el laboratorio estaba probando solo funcionaba en los machos.

Sesgo de género en las investigaciones

En una revisión de la investigación realizada en 2005 en la revista Pain, Mogil descubrió que el 79% de los estudios sobre el dolor incluían solo animales machos. Sólo el 4% buscó las diferencias de sexo. En un gran avance, en 2016, los NIH (Institutos Nacionales de Salud) comenzaron a requerir la mayoría de las investigaciones con animales que financia para involucrar tanto a los machos como a las hembras, y para evaluar las diferencias de sexo.

Esto llevó a Mogil a preguntarse si los medicamentos que parecían prometedores en estudios con animales solo para hombres podrían haber fallado en los ensayos clínicos cuando los resultados se combinaron con los de mujeres, privando a los hombres de un tratamiento viable.

Las medicinas que podrían funcionar mejor para las mujeres no llegarían a aprobarse cuando la ciencia básica excluía a las hembras. Price se pregunta si el dolor no resuelto entre las mujeres podría haber llevado a sus niveles más altos de dolor crónico.

El reconocimiento de las diferencias sexuales en el dolor podría agitar el campo y conducir a nuevos avances. En medio de la promesa de la medicina "personalizada", con medicamentos adaptados a los pacientes basados ​​en la secuenciación genética, el desarrollo de medicamentos para el dolor para la mitad de la población parece una obviedad. "Ahora hay una nueva frontera que se abre ante nuestros ojos", dice Price.